Blog de Neurotransmissores, Doenças Mentais e Drogas de Neuro Med92: Doença de Huntington

Oi pessoal! Hoje eu (Bruno) vim falar sobre a Doença de Huntington, tentando abordar um pouquinho das causas, sintomas e tratamentos dessa doença. Espero que gostem!

A Doença de Huntington (HD) é uma patologia genética neurodegenerativa rara que acomete 10 pessoas a cada 100.000, transmitida por herança autossômica dominante. A causa da doença está associada à repetição da sequência dos nucleotídeos citosina, adenina e guanina (CAG), a qual codifica o aminoácido glutamina, no braço curto do cromossomo 4.

Em um individuo saudável, esta sequência tem menos de 20 repetições, mas em um indivíduo portador do gene de Huntington esta sequência aparece mais de 40 vezes. A repetição CAG codifica um longo domínio de poliglutamina na proteína expressa, que foi denominada huntingtina e cuja função ainda não foi muito bem elucidada.

O processo patológico pode advir de um ganho tóxico de função da huntingtina. Uma das hipóteses é de que estes segmentos de poliglutamina causem ligações anormais em proteínas celulares, interferindo em processos essenciais como a atividade mitocondrial.

Para examinar o mecanismo de agregação e expansão das poliglutaminas, um grupo de pesquisadores chefiado pelo Dr. Wen Yang da Universidade de Oxford produziu in vitro agregados de polipeptídios de poliglutamina e em seguida os introduziu em meios de cultura contendo células de mamíferos. Os agregados de poliglutamina que se concentraram no citoplasma tiveram pouco impacto na viabilidade das células. Já os agregados de poliglutamina nucleares promoveram sinais catastróficos de morte celular. Isso mostrou que os agregados nucleares de poliglutamina são extremamente neurotóxicos e estão relacionados com a Doença de Huntington.

Outras pesquisas foram capazes de evidenciar, por meio da técnica de PCR, alterações bioquímicas importantes na HD, como aumento da taxa de deleções do DNA mitocondrial nas regiões do lobo occipital e putâmen, causado principalmente pela formação de espécies reativas do oxigênio. Foram encontradas também alterações nas cadeias transportadoras de elétrons presentes no núcleo caudado.

Através do estudo neuroquímico foi constatada uma redução considerável do neurotransmissor GABA (ácido g-aminobutírico)- principal neurotransmissor inibitório do Sistema Nervoso Central- em todos os Núcleos da Base, sobretudo no Núcleo Caudado e no Putâmen. É muito provável que a perda dessa inibição esteja associada a movimentos distorcidos.

Já a demência, provavelmente, ocorre em função da perda de neurônios secretores de acetilcolina - que pode ser tanto inibitória quanto excitatória, dependendo do local de atuação- em áreas cerebrais responsáveis pelo pensamento,como o córtex pré-frontal.

Em geral a HD manifesta-se em pessoas entre 20 e 50 anos de idade, e é caracterizada por sintomas psiquiátricos, motores e cognitivos progressivos.

Sintomas Psiquiátricos

Os principais sintomas psiquiátricos são irritabilidade, ansiedade e apatia. Alguns indivíduos podem apresentar depressão por longos períodos, além de mudanças comportamentais, como explosões agressivas, impulsividade, mudança de humor e afastamento social. Um aspecto importante é que traços da personalidade podem se tornar exacerbados. Por exemplo, uma pessoa que tinha tendência de ser irritável, irá se tornar ainda mais irritável.

Sintomas Motores

Os sintomas físicos consistem em inquietação, contrações musculares e agitação excessiva. Pode haver dificuldades na escrita e em atividades cotidianas que envolvam coordenação e concentração. Esses sintomas iniciais evoluem gradualmente para movimentos involuntários mais marcados da cabeça, tronco e membros. O andar é marcado por movimentos mais intensos dos braços e pernas, que causam um tipo de marcha balançante e titubeante, uma anormalidade que é particularmente característica na HD. A fala e a deglutição também podem ser prejudicadas.

Sintomas Cognitivos

Os primeiros sinais de perturbação cognitiva são mudanças intelectuais, que podem envolver habilidades reduzidas para organizar assuntos de rotina, ou para lidar com situações novas. Como as pessoas que sofrem de HD apresentam envelhecimento mental precoce, a memória também é comprometida.

Exames e Tratamento

Como a Doença de Huntington é marcada por perda de células nervosas do corpo estriado, especialmente no Núcleo Caudado e no Globo Pálido, a doença pode ser identificada por meio de tomografia computadorizada ou ressonância magnética, que mostram ventrículos dilatados com característica aparência de borboleta dos ventrículos laterais, uma conseqüência da degeneração do núcleo caudado. Exames de sangue, urina e líquor não mostram anormalidades.

Podem também ser feitos exames genéticos para análise do número de repetições da sequência CAG no braço curto do cromossomo 4.

Ainda não há tratamento específico capaz de impedir completamente a progressão da doença, mas podem ser utilizadas drogas que reduzem os sintomas, como reposição GABAérgica pelo uso de drogas GABAmiméticas e drogas que combatam a depressão.